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Un equipo de investigadores liderado por el CSIC ha hallado una novedosa vía para incrementar el número de sinapsis

Un equipo liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto una pequeña molécula capaz de promover la interacción entre dos proteínas que regulan el número y la función de las sinapsis. Estas conexiones neuronales funcionan de manera incorrecta y disminuyen en número en el caso de pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Los científicos, que publican sus resultados en la revista Nature Communications, han empleado una novedosa metodología basada en una química dinámica reversible dirigida por proteínas. Los ensayos llevados a cabo en modelos de mosca Drosophila con Alzheimer confirman la regeneración de las sinapsis, las conexiones entre neuronas que hacen fluir la comunicación en el cerebro.

La pequeña molécula que han hallado promueve la interacción entre dos proteínas: el sensor neuronal de calcio (NCS-1) y el factor de intercambio de guanina (Ric8a). Ambas regulan el número y función de las sinapsis, lo que convierte a esta investigación en un primer paso para el potencial tratamiento de enfermedades como el Alzheimer, la de Huntington o el Parkinson, que se caracterizan por una disminución en el número y eficacia de sinapsis que preceden a la muerte neuronal.

Química a la carta

“Lo que proponemos es una nueva vía eficaz y novedosa aplicable en el área de descubrimiento de fármacos, que consiste en introducir a la proteína en la reacción química. Básicamente, se trata de generar sistemas químicos que funcionan bajo control termodinámico con una química reversible, es decir, con capacidad de autocorregirse ante estímulos externos”, explica Ruth Pérez, investigadora del CSIC en el Centro de Investigaciones Biológicas, que ha liderado el trabajo.

Los investigadores han encontrado y probado al mismo tiempo e in situ numerosos fragmentos de distintas moléculas, empleando para ello proteínas como plantilla. “Esto permite que se formen los compuestos más afines a dichas proteínas. La capacidad de adaptación que caracteriza a estos sistemas químicos funciona como en la Teoría de la Evolución de Darwin, ya que solo sobreviven las moléculas más fuertes. En otras palabras, diseñamos compuestos químicos como trajes a medida para las proteínas escogidas”, destaca la investigadora del CSIC.

En este caso concreto, los científicos concluyen que la estabilización de la interacción entre NCS-1 y Ric8a incrementa el número de sinapsis hasta niveles normales. “De momento, el trabajo se ha centrado exclusivamente en la mosca Drosophila, pero la molécula que hemos hallado es un prototipo interesante y, desde luego, una potencial candidata a fármaco para el tratamiento de estas enfermedades”, concluye Pérez.

Este trabajo se ha llevado a cabo gracias a la colaboración multidisciplinar de varios grupos de investigación nacionales. Equipos del Centro de Investigaciones Biológicas y la Universidad Complutense de Madrid han estudiado el mecanismo de reacción en tiempo real y las interacciones de las proteínas; un grupo del Instituto de Química Física Rocasolano del CSIC ha investigado el reconocimiento de las proteínas mediante técnicas biofísicas y cristalografía; y los ensayos en los modelos animales se han llevado a cabo en la Fundación IRyCIS.

Referencia bibliográfica: 
Andrea Canal-Martín, Javier Sastre, María José Sanchez-Barrena, Angeles Canales, Sara Baldominos, Naiara Pascual, Loreto Martínez-González, Dolores Molero, Mª Encarnación Fernández-Valle, Elena Sáez, Patricia Blanco-Gabella, Elena Gómez-Rubio, Sonsoles Martín-Santamaría, Almudena Sáiz, Alicia Mansilla, F. Javier Cañada, Jesús Jiménez-Barbero, Ana Martínez, Ruth Pérez-Fernández. Insights into Real-Time Chemical Processes in a Calcium Sensor Protein-Directed Dynamic Library. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-019-10627-w

La revista American Journal of Primatology acaba de publicar un artículo del grupo de Paleoneurología del Centro Nacional de Investigación sobre la Evolución Humana (CENIEH), coordinado por Emiliano Bruner, sobre las variaciones y diferencias en los lóbulos parietales de distintas especies de cercopitécidos, conocidos como los monos del viejo mundo.

Los resultados de este artículo, en el que también ha colaborado la Universidad de Witwatersrand (Sudáfrica), distinguen dos grupos: uno con grandes lóbulos occipitales y lóbulos parietales reducidos (cercopitecos), y otro con grandes lóbulos parietales y lóbulos occipitales reducidos (colobos y babuinos).

Los lóbulos occipitales están particularmente involucrados en la descodificación de las señales visuales. Estas diferencias anatómicas se supone que están asociadas a diferencias en el comportamiento y en las capacidades cognitivas, probablemente a raíz de diferencias en los hábitos dietéticos y en los patrones de locomoción de estas especies.

Cuerpo y ambiente

“Hemos aplicado métodos geométricos de análisis de la forma y de análisis de superficie para estudiar los lóbulos parietales en once géneros de monos africanos y asiáticos; y para poder extrapolar las conclusiones al registro fósil y a las especies extintas, hemos  utilizado moldes endocraneales”, explica Ana Sofia Pereira-Pedro, autora principal del estudio.

Los lóbulos parietales del cerebro son cruciales para la relación entre cuerpo y ambiente, y juegan un papel fundamental en las capacidades ecológicas y cognitivas de una especie. Dada su importancia en la complejidad del comportamiento y de la ecología, están particularmente desarrollados en los primates, y en concreto en los humanos modernos. Aún así, las informaciones sobre sus variaciones anatómicas siguen siendo muy limitadas.

Investigadores de centros de Barcelona, Madrid y Valencia han colaborado la identificación de un posible marcador de resistencia al tratamiento en el cáncer de mama HER2, según ha informado este viernes el Hospital del Mar, de Barcelona, que ha liderado el estudio.

La investigación se ha basado en el análisis de muestras de sangre de 66 pacientes y en estudios inmunogenéticos y funcionales de los linfocitos NK (Natural killer cells o células asesinas naturales), cuyo envejecimiento en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo puede servir para predecir el éxito o el fracaso de los tratamientos.

Esta es la conclusión de un estudio liderado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y médicos del Hospital del Mar, que publica la revista Cancer Immunology Research.

En este estudio también han participado profesionales del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Valencia, de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid y del Servicio de Inmunogenética del Instituto Universitario Puerta de Hierro, también de Madrid.

Factores genéticos

El envejecimiento de los linfocitos NK o el número de linfocitos NK CD57+ varía en cada persona de acuerdo con su edad y la influencia de factores genéticos y ambientales, como por ejemplo el número y tipo de infecciones a los que ha debido hacer frente a lo largo de su vida.

Este estudio identifica el envejecimiento de los linfocitos NK como un factor que podría condicionar la eficacia del tratamiento con anticuerpos anti-HER2.

El envejecimiento de estas células se ha medido mediante la cuantificación de linfocitos NK en sangre que expresan la molécula CD57.

Los resultados muestran que las pacientes que presentan un número elevado en sangre en el momento del diagnóstico tienen una mayor posibilidad de ser resistentes al tratamiento con quimioterapia y anticuerpos anti-HER2.

Estas observaciones se complementan con estudios in vitro que muestran que los linfocitos NK CD57+ tienen una menor capacidad de división y, posiblemente, una menor capacidad de llegar hasta el tumor.

La doctora Aura Muntasell, primera firmante del trabajo e investigadora del Grupo de investigación en Inmunidad e Infección del IMIM, ha explicado que «hasta ahora, los fármacos en desarrollo se han centrado en potenciar la capacidad citotóxica de las células NK».

Tener en cuenta el envejecimiento

«Nuestros resultados indican que también hay que tener en cuenta el envejecimiento a la hora de buscar vías para potenciar su capacidad antitumoral», ha añadido.

Por su parte, el doctor Miguel López-Botet, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital del Mar, coordinador del Grupo en el IMIM y catedrático de la Universidad Pompeu Fabra, ha indicado que «la consideración del envejecimiento de los linfocitos NK como un factor relevante se podría extender a otras situaciones, como por ejemplo la aplicación de terapias basadas en la administración de células NK».

El cáncer de mama HER2 es diagnosticado cada año a cerca de 28.000 mujeres en España, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), de las cuales unas 4.600 lo son en Cataluña, indican fuentes del departamento de Salud de la Generalitat.

De estos 4.600 casos, entre un 15 % y un 20 % son del tipo HER2 positivo, un subtipo que se caracteriza por la presencia del oncogen HER2 en las células tumorales, asociada a un curso clínico agresivo.

Gracias al desarrollo de tratamientos específicos, se ha conseguido revertir este mal pronóstico en todas las fases de la enfermedad.

«Quedan, sin embargo, retos importantes relacionados con la mejora de la personalización del tratamiento, conocer mecanismos de resistencia ‘de novo’ y adquirida, y desarrollar nuevas estrategias para seguir avanzando hacia la curación», ha considerado la doctora Sònia Servitja, firmante del estudio y doctora adjunta del Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar.

La detección del número de linfocitos NK CD57+ se puede hacer con una pequeña muestra de sangre en el momento del diagnóstico y se podría usar para identificar a las pacientes que presentan una baja probabilidad de respuesta al tratamiento neoadyuvante, que combina la quimioterapia y los anticuerpos monoclonales.

Este trabajo ha contado con financiación facilitada por la Asociación Española contra el Cáncer. EFE

La almendra, uno de los frutos secos más nutritivos, saludables y consumidos del mundo, debe su sabor dulce a una mutación puntual que cambió su genoma y suprimió la amigdalina, una sustancia amarga que aún persiste en las variedades silvestres.

Procedente de Oriente Próximo, el ancestro del almendro fue un arbusto que dio lugar a distintas especies: melocotoneros, por ejemplo, en zonas húmedas del este de China, y almendros en zonas más áridas, montañosas o desérticas también en el este de China.

Pero todas ellas tienen algo en común: el glucósido cianogénico amigdalina, una sustancia presente en la semilla de la planta, altamente amarga y también tóxica que un día desapareció de la especie almendro (Prunus amygdalus).

Determinar cómo y cuándo tuvo lugar este cambio genético era el objetivo de un estudio internacional liderado por Raquel Sánchez-Pérez, publicado en Science.

Genoma de la almendra, 28.000 genes

Para analizar las diferencias genéticas entre las almendras dulces y amargas, el equipo de investigadores -formado por científicos de Dinamarca, Italia y España- secuenció el genoma de una variedad de cada tipo con 28.000 genes cada uno.

Los investigadores vieron que «el amargor de las almendras estaba determinado por un factor de transcripción, que es el que activa o no la expresión de los dos primeros genes presentes en la ruta biosintética de la amigdalina», ha explicado a Efe Sánchez-Pérez.

Al contrastar los genomas de la almendra dulce y la almendra amarga, los investigadores hallaron una mutación espontánea en el gen bHLH2 que anulaba el factor de transcripción encargado de regular la acumulación de la amigdalina.

El resultado fue un genotipo de almendra no amarga que hizo que la almendra fuera comestible y dulce y que el hombre la domesticase hace miles de años.

De la Ruta de la Seda al Nuevo Mundo

De hecho, las primeras evidencias de la existencia de almendras dulces se encontraron en la Cueva Franchthi, un yacimiento arqueológico paleolítico situado en la península griega del Peloponeso y en el que en 1978 se encontraron varias semillas y, entre ellas, algunas almendras.

«Si estaba en la cueva, el hombre ya la consumía, es decir, ya había sufrido la mutación que la hizo comestible. A partir de ahí, el hombre la domesticó y cultivó, extendiéndose su cultivo, por ejemplo, con la ruta de la seda que se fue por Asia, Europa, Norte de África hasta llegar a España», relata la científica.

Los conquistadores españoles llevaron las almendras hasta América, que actualmente es el primer productor mundial de este fruto seco que se cultiva a gran escala, produciendo un negocio anual de unos 7500 millones de dólares americanos (6650 millones de euros).

«España es el país con más superficie dedicada al almendro pero su rendimiento es menor que el de Estados Unidos porque el cultivo es marginal, no de regadío», puntualiza Sánchez-Pérez, pero «las cosas ya están cambiando y desde hace unos años se están haciendo plantaciones de almendro en regadío, igualando en ese caso los rendimientos de California.»

Hoy por hoy, desde su domesticación inicial, la almendra es la especie de frutos secos más extendida del planeta  pero, pese a su expansión e importancia económica, el estudio del genoma de esta planta había quedado rezagado respecto a otras especies de la familia de las rosáceas, concluye.

Fuente: EFE (Elena Camacho).

Un estudio desarrollado en la Universidad de Málaga (UMA), junto a un centro italiano y otro estadounidense, sobre el dolor en la base del pulgar ha demostrado cómo el uso continuado del móvil, sobre todo entre los jóvenes, viene de la mano de nuevas patologías en este dedo. La investigación ha identificado un cambio generacional en la utilización del pulgar debido a la influencia de las nuevas tecnologías.

“Hemos detectado una relación directa entre la ocupación de la persona y el origen del dolor en el pulgar”, explica la profesora del departamento de Fisioterapia de la UMA Raquel Cantero, quien añade que, por tanto, las actividades que cada uno realiza de forma diaria están generando cambios en la posición física de este dedo, que podrían influir en su propia evolución futura.

“Las enfermedades están cambiando. En las consultas cada vez más nos encontramos con pulgares atrofiados, incluso ya se habla de la tendinitis del i-Phone”, afirma la investigadora de la Facultad de Ciencias de la Salud de la UMA.

Cambios en la evolución de la mano.

Estos cambios en el uso del pulgar, ha llevado a la profesora de la UMA a pronosticar alteraciones en la propia evolución de la mano. Las primeras hipótesis de esta nueva línea de investigación se han publicado en la revista científica Reumatismo.

“Si al igual que ocurrió en el cerebro del primate cuando al bajar de los árboles su estructura cerebral fue cambiando conforme la mano empezaba a utilizarse para realizar otras funciones diferentes, nos preguntamos si el paso del tiempo no dejará esa huella en la actualidad con el cambio de uso del pulgar, el dedo clave en la presión y funcionalidad de la mano en los seres humanos”, plantea Cantero.

La profesora de la Universidad de Málaga participará el próximo 17 de junio en el Congreso Internacional de Terapeutas de Manos, que se celebrará en Berlín (Alemania) hasta el 21 de este mes. En este encuentro Cantero planteará estos temas relacionados con el pulgar y analizará cómo mejorar su dolor a través de técnicas mínimamente invasivas y programas específicos de ejercicios.

Referencia bibliográfica:

«The hominid thumb and its influence on the employment during evolution». Reumatismo, 2019; 71 (1): 51-52.

Ingerir más de cuatro raciones diarias de alimentos ultraprocesados incrementa en un 62 % el riesgo de mortalidad, independientemente de otras causas. Es más, por cada ración adicional el riesgo crece un 18 %.

Esta es la principal conclusión de un estudio en casi 20.000 graduados universitarios de toda España que forman parte de la cohorte ‘Seguimiento Universidad de Navarra’ (SUN), dirigido por Miguel A. Martínez-González, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN).

El nuevo trabajo, publicado en el British Medical Journal, recoge el consumo de alimentos y bebidas durante 15 años (1999-2014) de 19.899 voluntarios (12.113 mujeres y 7.786 hombres), a través de un cuestionario de frecuencia. En el tiempo analizado se produjeron 335 muertes.

Maira Bes-Rastrollo, autora principal e investigadora en la Universidad de Navarra, afirma que “estudios previos ya habían encontrado en los ultraprocesados el origen de numerosos problemas de salud cardiometabólicos, como un aumento de riesgo de sobrepeso e incluso depresión”.

Ultraprocesados, ‘comida’ letal.

Según la clasificación NOVA, los alimentos ultraprocesados son formulaciones industriales elaboradas a partir de ingredientes refinados (azúcar, almidones, aceites vegetales, sal) o sintetizados (grasas trans, proteína hidrolizada, aditivos), y no contienen ningún alimento entero reconocible.

Si un producto tiene más de cinco ingredientes, probablemente sea ultraprocesado, como los refrescos azucarados, embutidos, postres lácteos azucarados, galletas, bollería industrial o los cereales para el desayuno.

Se caracterizan por su baja calidad nutricional, conveniencia (están listos para consumir en cualquier momento, sin necesidad de preparación), disponibilidad (el entorno favorece su consumo) e hiperpalatabilidad(son extremadamente sabrosos).

Además, desplazan el consumo de alimentos beneficiosos y se alejan de los patrones alimentarios verdaderamente saludables como la dieta mediterránea tradicional, que se ha asociado con una fuerte reducción de riesgo cardiovascular y de cáncer de mama en el estudio PREDIMED.

Referencia bibliográfica:

Rico Campa A, Martinez-Gonzalez MA, Alvarez-Alvarez I, Mendonça RD, De la Fuente-Arrillaga C, Gomez-Donoso C, Bes-Rastrollo M. Association between consumption of ultra-processed foods and all cause mortality: SUN prospective cohort study. BMJ 2019.

La enfermedad de Alzheimer (EA), que afecta a más de 800.000 personas solo en España según datos de la Sociedad Española de Neurología, es la forma predominante de demencia en ancianos. Uno de los principales problemas a los que se enfrentan médicos y pacientes a la hora de abordar su tratamiento y prevención es la dificultad de detectarla precozmente. De hecho, se calcula que entre un 30 y un 40 % de los afectados está sin diagnosticar.

Investigadores de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM) han participado en un estudio internacional que ha identificado un nuevo biomarcador clave para detectar precozmente la enfermedad mediante resonancia magnética.

“Cada vez es más evidente que, cuando a un paciente se le diagnostica alzhéimer, la atrofia ya está bien establecida en el cerebro. En los individuos afectados, los volúmenes entorrinales ya se han reducido en un 20-30 % y los volúmenes del hipocampo en un 15-25 %”, explica Consuelo Gonzalo, del Centro de Tecnología Biomédica de la UPM y una de las autoras del estudio.

Sin embargo, las estimaciones de la progresión de la atrofia, entre un 0,8 y un 2 % anual, sugieren que este proceso –asociado a la enfermedad en áreas como el lóbulo temporal medio– debe haber estado activo durante un período de varios años antes del diagnóstico o incluso la presencia de síntomas, por lo que ser capaces de detectar estas pequeñas anomalías iniciales es vital para avanzar en un diagnóstico precoz de la enfermedad.

De acuerdo con diferentes estudios se sabe que, aunque es difícil identificar el alzhéimer en los estadios iniciales, sí se han llegado a detectar ovillos neurofibrilares y depósitos de placa beta amiloide (Aβ). El resultado principal de estas alteraciones es la destrucción de las sinapsis, seguida de la degeneración de los axones y, en última instancia, la atrofia del árbol dendrítico y del pericarión, lo que conduce a la atrofia en regiones específicas del cerebro, como por ejemplo el hipocampo.

El proceso de degeneración puede visualizarse mediante diferentes modalidades de imágenes médicas y ha demostrado ser un valioso biomarcador de la etapa y la agresividad potencial del aspecto neurodegenerativo de la patología de la enfermedad de Alzheimer.

“Los grandes avances en neuroimagen han proporcionado oportunidades para estudiar enfermedades relacionadas con la neurología. La tomografía por emisión de positrones (TEP) y la resonancia magnética (RM) se utilizan ampliamente en estudios relacionados dada su amplia disponibilidad, su naturaleza no invasiva y la ausencia relativa de molestias para el paciente”, explica Consuelo Gonzalo.

Más cerca del diagnóstico precoz.

Sin embargo, los cambios en la etapa inicial son sutiles y es difícil distinguir los patrones mediante la evaluación radiológica convencional. Por tanto, sigue siendo difícil establecer biomarcadores fiables para el diagnóstico y el seguimiento de la progresión de la enfermedad, especialmente en los primeros estadios. Esto ha llevado al desarrollo de numerosos métodos automáticos para la evaluación de la atrofia cerebral. Y es, en esta línea, en la que se mueve el trabajo de la UPM.

Los resultados experimentales obtenidos han demostrado una mejora significativa en la clasificación de la enfermedad de Alzhéimer frente al deterioro cognitivo en comparación con otras aproximaciones encontradas en la literatura.

“Aunque dadas las diferencias de edad, sexo, deficiencia o calidad de imagen entre las poblaciones de estudio es imposible hacer una comparación directa, en general, podemos afirmar que los resultados obtenidos son comparables o mejores que los de métodos texturales similares”, explica.

“Los datos obtenidos con el método propuesto sugieren la extensión del estudio a otros casos, como la discriminación entre el trastorno cognitivo normal y leve o para predecir la evolución del trastorno cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, así como la expansión y refinamiento de la muestra mediante su extensión a otras bases de datos”, concluye la investigadora.

Como propuesta de futuro, los autores tienen en mente la mejora de la capacidad de discriminación de la característica textural presentada en este trabajo aplicándola solo a áreas específicas del cerebro.

Referencia bibliográfica:

Ortiz-Toro, César A., Gonzalo-Martín, Consuelo, García-Pedrero, Angel y Menasalvas Ruiz, Ernestina. Supervoxels-Based Histon as a New Alzheimer’s Disease Imaging Biomarker, Sensors, 18 (6), 2018.  DOI = {10.3390/s18061752} https://www.mdpi.com/1424-8220/18/6/1752?type=check_update&version=2

El trabajo se ha llevado a cabo apoyándose en la herramienta Clinica que proporciona un flujo de trabajo estandarizado, lo que representa un paso importante hacia la reproducibilidad de esta investigación y su comparabilidad con desarrollos futuros. En él han participado, además de la UPM, el National Center for Scientfic Research “Demokritos”, el Athens Technology Center, la Gottfried Wilhelm Leibniz Universität de Hannover, el Servicio Madrileño de Salud y el ST George’s Hospital Medical School, la Alzheimer’s Research Uk, el Grupo Español de Cáncer de Pulmón, La Fundació Centre de Regulacio Genomica y la University of Maryland Institute For Advanced Computer Studies, en el marco del proyecto europeo Integration and analysis of heterogeneous big data for precision medicine and suggested treatments for different types of patients (IASIS).

Uno de los tratamientos contra el cáncer más frecuente y efectivo es la radioterapia, es decir, el uso de radiación para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. En torno a un 50 % de los pacientes con tumores localizados en la cavidad gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de hígado, páncreas, colon, próstata) se tratan con esta terapia, que en las últimas décadas ha aumentado la supervivencia.

Sin embargo, la radioterapia intensiva no solo daña a las células tumorales, sino también a las células intestinales sanas, y puede desembocar en toxicidad en el intestino en un 60 % de los pacientes sometidos a ella. Aunque es reversible cuando la radioterapia finaliza, un 10 % de los pacientes que reciben el tratamiento tienen daños irreversibles y desarrollan síndrome gastrointestinal, una patología que se caracteriza por la muerte de las células intestinales, lo que conlleva la destrucción del intestino y la muerte.

Este daño a las células sanas es una de las principales desventajasde la radioterapia, que hace que en muchas ocasiones haya que interrumpirla para no seguir perjudicando al organismo, lo que reduce las posibilidades de éxito de terminar con los tumores.

Ahora, científicos del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publican en Science un hallazgo que podría ser de utilidad para proteger las células intestinales sanas del impacto de la radiación.

Las implicaciones del descubrimiento, desarrollado en ratones, podrían revolucionar la forma en la que el ser humano se enfrenta a la exposición a grandes dosis de radiación, tanto en la oncología como en otros ámbitos como viajes espaciales o ataques y accidentes nucleares.

La clave de este trabajo está en URI, una proteína de la que aún no se comprenden bien todas sus funciones. Estudios previos del mismo equipo habían observado que unos niveles de expresión anormales de la proteína en algunos órganos pueden provocar tumores. En el nuevo trabajo, los investigadores han descubierto que unos niveles altos de la proteína URI protegen a los ratones de los daños intestinales producidos por la radiación, mientras que niveles bajos o su supresión llevan al desarrollo de síndrome gastrointestinal y a su fallecimiento.

“Todavía no se conocen todas las funciones precisas de URI”, explica Nabil Djouder, jefe del Grupo del CNIO y autor principal del estudio. “A semejanza del pH o la temperatura, que tienen que mantenerse en unos niveles equilibrados para el correcto funcionamiento del cuerpo, URI también parece contar con una ventana muy estrecha de equilibrio que determina el correcto funcionamiento de otras proteínas: cuando sus niveles están por encima o por debajo de esa ventana puede promover tumores o proteger contra su desarrollo, así como el de otras enfermedades. Depende mucho del contexto”.

El efecto protector de URI.

URI es un viejo conocido del laboratorio de Djouder, que diseñó los primeros modelos genéticos de ratón para estudiar sus funciones en mamíferos. El equipo ya había observado que niveles elevados de esta proteína tenían un efecto protector contra el daño del ADN en cultivos de células intestinales, por lo que Djouder y la investigadora predoctoral Almudena Chaves-Pérez propusieron explorar si este efecto protector ocurría también in vivo y podría paliar los efectos producidos por la radiación, entre ellos, el síndrome gastrointestinal.

Para ello, los científicos crearon tres modelos de ratón modificados genéticamente, los primeros modelos experimentales diseñados para estudiar específicamente el papel de URI y los efectos de la radiación en el intestino: uno de ellos de control para rastrear dónde se expresa exactamente esta proteína en el intestino, otro con niveles altos de URI en este órgano y un tercero en el que eliminaron el gen para disminuir los niveles de URI en el epitelio intestinal.

Los ratones control revelaron que, para proteger y reparar este órgano, URI se expresa en una población específica de células madre durmientes localizadas en unas oquedades intestinales llamadas criptas de Lieberkühn. URI protege a estas células de la toxicidad inducida por niveles altos de radiación.

“Hemos descubierto que, una vez finalizada la radioterapia, son estas células las encargadas de regenerar el intestino”, explica Chaves-Pérez, primera firmante del trabajo. “Hasta ahora, había mucho debate sobre cuál era la población de células madre encargadas de esta tarea”.

Después de ser sometidos a radiación, los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI sobrevivieron al síndrome gastrointestinal en un 100 % de los casos, cuando, en condiciones normales, fallece hasta un 70 % de ellos. En cambio, los ratones sin el gen fallecieron en su totalidad por el síndrome.

Chaves-Pérez explica estos resultados: “Lo que diferencia a esta población específica de células madre de otras es que en estado normal (cuando fabrican URI) son quiescentes, es decir, no proliferan. Esto hace que no se vean sometidas a los daños causados por la radiación, que solo afectan a las células que proliferan. Por otro lado, cuando estas células madre no fabrican URI, se sobreactiva la expresión de c-MYC, un conocido oncogén, lo que hace que proliferen y mueran debido a los daños causados por la radiación. Esto impide que el intestino se regenere, lo que hace que deje de ser funcional y el ratón fallezca”.

Aumentar la dosis de radiación.

Aunque necesita ser confirmado en próximos estudios, Djouder cree que los inhibidores de c-MYC podrían ser de utilidad para paliar el síndrome gastrointestinal inducido por la radiación en pacientes.“Este estudio propone nuevos tratamientos mediante inhibición o eliminación de c-MYC, que podrían disminuir los efectos secundarios letales de la radioterapia y permitirían aumentar las dosis de radiación para combatir de manera más eficaz los tumores gastrointestinales”, explica Djouder.

El investigador añade que “además de proteger frente a los efectos secundarios, los inhibidores contra c-MYC se usan también para el tratamiento del cáncer, por lo que podríamos tener una eficacia doble”.

También sería interesante saber si en otros órganos con gran capacidad regenerativa, como por ejemplo la piel, puede haber ciertas poblaciones de células madre con niveles altos de URI, una posibilidad que Djouder y su equipo ya están explorando.

Aparte del ámbito oncológico, Djouder cree que “este descubrimiento podría ayudar a proteger al organismo de los efectos secundarios de altas dosis de radiaciones emitidas durante los accidentes y los ataques nucleares o la exposición a los rayos cósmicos que, a día de hoy, hace que sean inviables los viajes espaciales de larga duración”.

Referencia bibliográfica:

Almudena Chaves-Pérez, Mahmut Yilmaz, Cristian Perna, Sergio de la Rosa, Nabil Djouder. URI is required to maintain intestinal architecture during ionizing radiation. Science, 2019. DOI: https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aaq1165

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, “la Caixa” y el Instituto de Salud Carlos III.

Una posición socioeconómica más alta se asocia con una mayor exposición a varios contaminantes químicos –como diversas sustancias perfluoroalquiladas (PFAS), mercurio y arsénico– durante elembarazo y la infancia. Así lo concluye un nuevo estudio europeo del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por ”la Caixa”, que ha descrito la relación entre la posición socioeconómica de 1.300 mujeres embarazadas y sus hijos e hijas de 6 a 12 años y la exposición a 41 contaminantes químicos ambientales.

Hasta la fecha, diversos estudios han mostrado que existe una relación entre la posición socioeconómica –ingresos económicos, estatus social, empleo y educación– y el nivel de exposición a diversos riesgos ambientales, pero los resultados son variables: algunos apoyan y otros contradicen la hipótesis tradicional de que los grupos desfavorecidos son el grupo con más riesgo. Por ejemplo, otro estudio de ISGlobal ya mostraba que el nivel socioeconómico de las embarazadas determina los riesgos ambientales a los que se exponen, pero la naturaleza de la relación varía según el entorno urbano en el que viven.

La nueva investigación, que forma parte del Proyecto HELIX, se ha realizado a partir de las cohortes de nacimiento de seis países europeos–España, Francia, Grecia, Lituania, Noruega y Reino Unido–. Los investigadores recogieron muestras de orina y de sangre de las embarazadas y sus hijos e hijas para hallar las concentraciones medias de biomarcadores de los contaminantes químicos. Además, las madres rellenaron cuestionarios sobre su nivel educativo, laboral y de riqueza familiar.

Los resultados, publicados en el International Journal of Hygiene and Environmental Health, indicaron que las mujeres embarazadas con un nivel socioeconómico más alto tenían un riesgo más elevado de exposición a diversas PFAS, mercurio, arsénico, varios fenoles y pesticidas, en comparación con las mujeres con niveles socioeconómicos más bajos. De forma similar, las niñas y niños de familias con una posición social más elevada tenían más riesgo de exposición a compuestos organoclorados, PFAS, mercurio, arsénico y bisfenol A.

Salud y desigualdades socioeconómicas

En los niveles socioeconómicos más bajos, solo se encontró que había más riesgo de exposición en el caso del cadmio durante el embarazo y en los metabolitos del plomo y del ftalato en la infancia.

“Las posibles explicaciones de las asociaciones encontradas deben buscarse en lasdiferencias en la dieta, el hábito de fumar y el uso de productos de consumo, como los cosméticos, entre familias de diferentes posiciones socioeconómicas”, concreta Parissa Montazeri, investigadora de ISGlobal y primera autora de la publicación. Por ejemplo, fumar tabaco puede explicar parte de los niveles elevados de cadmio observados en mujeres con niveles socioeconómicos más bajos.

Martine Vrijheid, investigadora de ISGlobal y coordinadora del estudio, destaca que “muchos de los contaminantes químicos estudiados son sospechosos de tener un impacto negativo en la salud infantil y adulta”. Los estudios también indican que estos efectos sobre la salud están influenciados por las desigualdades socioeconómicas. Por tanto, en futuros trabajos, “es importante que se analicen los impactos en la salud de los contaminantes ambientales teniendo en cuenta el rol de la posición socioeconómica”, concluye.

Referencia bibliográfica:

Montazeri P, Thomsen C, Casas M, de Bont J, Haug LS, Maitre L, Papadopoulou E, Sakhi AK, Slama R, Saulnier PJ, Urquiza J, Grazuleviciene R, Andrusaityte S, McEachan R, Wright J, Chatzi L, Basagana X, Vrijheid M. Socioeconomic position and exposure to multiple environmental chemical contaminants in six European mother-child cohorts. Int J Hyg Envir Heal 2019; doi: 10.1016/j.ijheh.2019.04.002

Fuente: ISGlobal

La presidenta del CSIC, Rosa Menéndez, ha presentado esta semana un nuevo centro de robótica que estará enfocado al desarrollo de tecnologías que ayuden a personas afectadas por enfermedades neurológicas. Las instalaciones tienen su sede en el Centro de Automática y Robótica, en la localidad madrileña de Arganda del Rey.

“Estoy encantada de presentaros esta nueva plataforma que centralizará todas las áreas implicadas en la investigación y tratamiento de estas enfermedades. No solo los hospitales cuentan con este espacio para llevar a cabo sus terapias, sino que los científicos podremos usar estas instalaciones para seguir investigando, así como los pacientes”, dijo Menéndez durante su visita al nuevo laboratorio.

La plataforma para la investigación y la terapia asistida por robots de las enfermedades neurológicas Marsi Care, impulsada por el CSIC y su empresa de base tecnológica Marsi Bionics, servirá como centro de operaciones a científicos, pediatras, psicólogos, fisioterapeutas e ingenieros informáticos, aprovechando el conocimiento que este equipo de investigadores del Centro de Automática y Robótica tiene en exoesqueletos de marcha, una tecnología patentada internacionalmente.

“Marsi Care es una plataforma de terapia y diagnóstico única en el mundo para niños y adultos con enfermedades neurológicas a los que se les ofrece la última tecnología en exoesqueletos de marcha. La iniciativa combina las ciencias clínicas y de ingeniería y da prioridad a la transferencia al mercado de los resultados de la investigación”, ha declarado Elena García Armada, coordinadora del proyecto.

El laboratorio cuenta con un sistema de cámaras de captura de movimiento por infrarrojos, una serie de plataformas con sensores de fuerza y electromiográficos de detección de la actividad muscular que permite analizar y evaluar el progreso de una terapia rehabilitadora de la marcha en los pacientes. La información recogida por esta tecnología ayuda a optimizar el programa de terapia de forma personalizada.

Para García Armada, este nuevo laboratorio es la culminación de años de trabajo en el desarrollo y mejora de estas tecnologías, que ya han dejado de ser prototipos. “Lo importante es que estos resultados vuelvan de nuevo al mundo de la investigación y que lo hagan además en un espacio exclusivo y multidisciplinar como este”, ha agregado la investigadora.

Exoesqueletos únicos en el mundo

En 2013, el equipo de investigación de García Armada demostró por primera vez en un paciente con tetraplejia el uso de la tecnología de exoesqueletos de marcha pediátricos que se había desarrollado en el marco de los proyectos de investigación.

La tecnología fue protegida por el CSIC mediante patentes y se fundó Marsi Bionics como vehículo para transferir a la sociedad estos resultados. En los últimos cinco años, se ha llevado a cabo un proceso de transferencia de la tecnología, dedicado principalmente a la industrialización y certificación de los exoesqueletos. En la actualidad, los exoesqueletos, además de estar a un paso de alcanzar el mercado, son una valiosa herramienta de investigación multidisciplinar.

El exoesqueleto para el tratamiento de dolencias infantiles, de 14 kilos de peso y fabricado con aluminio, está diseñado para ayudar al paciente a caminar, en algunos casos, por primera vez. Tiene un tamaño ajustable que permite que el exoesqueleto «crezca» con el niño en las tres dimensiones espaciales.

Se ha empleado ya en hospitales como terapia de entrenamiento muscular para evitar los efectos colaterales asociados a la pérdida de movilidad propia de enfermedades como la atrofia muscular espinal o las lesiones de la médula espinal. La tecnología ha sido industrializada como producto sanitario. A partir del prototipo de investigación, se llevó a cabo un proceso de rediseño y desarrollo y en este momento es un producto comercial que cumple los requisitos de dispositivos médicos.

El equipo de Marsi Bionics también ha desarrollado un exoesqueleto de una sola articulación activa para adultos. La asistencia a la marcha se centra en la rodilla, ya que es la principal inestabilidad de la marcha causada por los accidentes cerebrovasculares y otras afecciones neurológicas graves como la esclerosis múltiple o el síndrome de postpolio.

Este exoesqueleto, que ya cumple con la normativa de producto sanitario, aporta asistencia a la marcha de estos pacientes mediante la estabilización de la rodilla y el suministro de potencia en la realización de las actividades de la vida cotidiana, como subir escaleras.

Tiene, por tanto, un uso dual, primero como herramienta para la rehabilitación del ictus, al permitir la realización de movimientos repetitivos involucrados en la marcha humana, reduciendo el esfuerzo físico del fisioterapeuta y permitiendo comenzar con estos ejercicios a los pocos días del accidente, lo que permite adelantar y, por tanto, mejorar la efectividad del proceso de rehabilitación. Al mismo tiempo, es un instrumento de diagnóstico y evaluación de la terapia al aportar información capturada de la instrumentación que incorpora.

Apadrinar el tratamiento

Durante el acto, el presidente de Fundación SEUR ha hecho entrega de un cheque a la familia de Álvaro, un niño con atrofia muscular espinal cuyo tratamiento se beneficiará de uno de los exoesqueletos desarrollados por Marsi Bionics. La aportación servirá para cubrir el tratamiento del niño con el exoesqueleto hasta diciembre de 2019.

“Álvaro lo utilizó en el marco de un proyecto de investigación clínica en su domicilio durante dos meses, inmerso en actividades lúdicas que aportaban al mismo tiempo una componente fisioterapéutica. El hecho de verse capaz de realizar actividades como encestar una pelota o chutar un balón generaron un aumento de su autoestima y una enorme motivación para realizar actividad física con el exoesqueleto. Esto, a su vez, tuvo un impacto en su estado físico, que mejoró”, ha detallado García Armada.

Las variables que se midieron durante las pruebas mostraron indicios de que el exoesqueleto reduce las complicaciones musculoesqueléticas causadas por la falta de capacidad de andar.

“Espero que esta contribución sea la primera de muchas. La idea es atraer a las empresas para que se impliquen en un proyecto de gran impacto científico, tecnológico y social. Se puede contribuir apadrinando el tratamiento de un niño o sufragando los costes del equipamiento científico en el marco de un proyecto de investigación. Además, la trazabilidad de sus aportaciones estará garantizada mediante Blockchain”, ha recalcado la investigadora del CSIC.

Marsi Care cuenta actualmente con la colaboración de los hospitales La Paz (Madrid), Sant Joan de Déu(Barcelona) y Raymond Poincaré (París). Para su puesta en marcha han contribuido también RDT Ingenieros y la empresa Carlos Roncero.

Fuente: SINC

Un equipo de la Universidad Clermont Auvergne (Francia) ha utilizado resonancia magnética (RMN) para capturar imágenes en 3D de cómo la cabeza de los bebés se deforma para facilitar el parto. Los resultados del estudio se han publicado en la revista de acceso abierto PLOS ONE.

Los médicos ya saben desde hace tiempo que el cráneo del feto cambia de forma durante el parto. Estos cambios ocurren durante la segunda etapa, cuando sale del útero y se mueve a través del canal de parto. Sin embargo, los detalles del moldeado de la cabeza eran poco claros.

En el nuevo estudio, liderado por el ginecólogo Olivier Ami, se usó la RMN 3D para captar imágenes detalladas de los cráneos y cerebros de siete bebés antes y durante la segunda etapa del trabajo de parto.

El análisis reveló el moldeado de la cabeza del feto durante la fase de salida del útero con distintas partes del cráneo superpuestas en diferentes grados entre los siete bebés. Después del nacimiento, cinco de las formas del cráneo y del cerebro de los recién nacidos volvieron a su estado anterior al nacimiento, pero los cambios persistieron en dos de los bebés.

El estudio resalta que dos de los tres bebés con el mayor grado de moldeamiento de la cabeza del feto nacieron por cesárea de emergencia, pero el tercero nació por vía vaginal con un mínimo esfuerzo de expulsión.

Cráneos más y menos deformables

Los hallazgos de la investigación apuntan a que los fetos experimentan mayor estrés craneal durante el parto de lo que se pensaba, lo cual podría ser la causa subyacente del sangrado asintomático del cerebro y de la retina que se observa en muchos recién nacidos después del parto vaginal.

Según Ami, «durante el parto vaginal, la forma cerebral fetal sufre deformaciones en diferentes grados dependiendo del grado de superposición de los huesos del cráneo. Después del nacimiento este moldeamiento craneal no suele ser visible en la mayoría de los recién nacidos”.

Además, agrega, “algunos cráneos son más deformables y facilitan el parto, en tanto que otros no lo son y lo dificultan”.

Los autores señalan que se necesita un estudio más grande para confirmar sus descubrimientos, pero que su trabajo demuestra el valor de la resonancia magnética 3D para capturar el moldeado de la cabeza del feto.

Referencia bibliográfica:

Ami O, Maran J-C, Gabor P, Whitacre EB, Musset D, Dubray C, et al. “Three-dimensional magnetic resonance imaging of fetal head molding and brain shape changes during the second stage of labor”. PLoS ONE  (15 de mayo, 2019) https://doi.org/10.1371/journal.pone.0215721

Fuente: SINC

Investigadores españoles han demostrado el papel del metabolito succinato como clave en los procesos inflamatorios relacionados con la obesidad y la diabetes. El hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas extensibles a enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario.

Identificar los procesos de la regulación de la inflamación en el tejido adiposo es clave para avanzar en la investigación de las enfermedades metabólicas. En esta línea, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y del Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) han identificado un nuevo mecanismo por el cual un metabolito que participa en la regulación de la energía en las células, también es capaz de regular la inflamación del tejido adiposo que tiene lugar en la obesidad y la diabetes.

Publicado en la revista Nature Immunology, el trabajo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo –científicos del IISPV, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira y Vigili y el CIBERDEM–  analiza el papel del succinato, un metabolito conocido por sus funciones energéticas en la mitocondria, y que a su vez es capaz de actuar fuera de la célula como si fuese una hormona (a través de un receptor), modificando el metabolismo energético.

La mayoría de estudios atribuyen al succinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de la activación del sistema inmune. En otros estudios ya se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los cuales existe una inflación crónica de bajo grado, presentan niveles en sangre de succinato elevados.

Según explica Fernández-Veledo, “hemos estudiado la función del succinato y su receptor SUCNR1 en los macrófagos, un tipo celular especifico fundamental en la aparición de las alteraciones que se ven en el tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes”, incidiendo en que las células del sistema inmune, “pueden actuar de forma dual, o bien favoreciendo los procesos inflamatorios –macrófagos de tipo M1– o bien facilitando un ambiente antiinflamatorio y reparador, encargados de desactivar los procesos inflamatorios mediante un proceso conocido como resolución de la inflamación, que son los de tipo M2”.

Un modelo murino sin receptor de succinato

Los investigadores han generado un ratón cuyos macrófagos no presentan el receptor de succinato SUCNR1. Contrariamente a lo que se esperaba, la falta de este receptor, específicamente en los macrófagos, provoca un mayor grado de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina, condiciones esenciales para el desarrollo de diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles de desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasa.

En ese estudio, se ha demostrado que el succinato tiene un efecto dual interviniendo en la resolución del proceso inflamatorio. Este proceso representa un nuevo mecanismo de control de la inflamación en el que el este metabolito actuaría a la vez como señal de alarma en respuesta a daño/estrés celular (moléculas conocidas como “alarminas”) y molécula “apaciguadora” de la inflamación (“resolvina”).

Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones halladas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos a succinato, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, hecho que no tiene lugar cuando se estudian pacientes obesos, lo cual nos indica que en la obesidad hay un déficit de respuesta por este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.

“Curiosamente, los pacientes obesos tienen niveles en sangre más elevados de succinato, lo cual nos lleva a pensar que presentan una resistencia al mismo, como ocurre con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo, se vuelve insensible a los efectos de este metabolito, aunque se halle a niveles elevados” apuntan los responsables del estudio.

Recuperar la función fisiológica de SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas, principalmente la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II.

“Nuestros resultados representan un cambio de paradigma ya que identificamos al succinato como un metabolito clave en la resolución de la inflamación. La repercusión de este hallazgo no es exclusiva de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, y podría ser extensible a otras enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario. Nuestro grupo seguirá trabajando para estudiar la fisiología del eje succinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas”, afirma Fernández-Veledo.

El balance de los macrófagos

El balance entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmunitario ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando persiste es perjudicial.

En el tejido adiposo de los pacientes obesos existe un predominio del proceso inflamatorio (asociado a un aumento de los macrófagos tipo M1) que se perpetua en el tiempo, produciéndose lo que se conoce como inflamación crónica de bajo grado, la cual está detrás de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad, como la mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

Existen artículos que sugieren que una de las principales causas de esta inflamación en los individuos obesos es la incapacidad que presentan de frenar y resolver esta inflamación.

En este trabajo, explica la investigadora del CIBERDEM, “se identifica por primera vez al succinato (y su receptor SUCNR1) como actores fundamentales en la resolución de la inflamación. Mediante la combinación de estudios básicos en modelos animales transgénicos y estudios en pacientes, hemos constatado la importancia de este nuevo mecanismo en el proceso inflamatorio del tejido adiposo en la obesidad”.

Este estudio ha contado también con la colaboración de la Universidad Rey Juan Carlos, el Instituto de Investigaciones Biomedicas Alberto Sols y del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB).

Referencia bibliográfica:

Noelia Keiran, Victoria Ceperuelo-Mallafré, Enrique Calvo, Maria Isabel Hernández-Alvarez, Miriam Ejarque, Catalina Núñez-Roa, Daniel Horrillo, Elsa Maymó-Masip, M. Mar Rodríguez, Rosa Fradera, Juan Vladimir de la Rosa, Rosa Jorba, Ana Megia, Antonio Zorzano, Gema Medina-Gómez, Carolina Serena, Antonio Castrillo, Joan Vendrell, Sonia Fernández-Veledo. SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate metabolic response to obesity. Nature Immunology DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7.

Fuente: SINC-CIBER

Es la primera vez que se hace un corazón con una impresora 3D con tejido humano de un paciente», explicó el director de la investigación, profesor Tal Dvir.

Fuente: La Razón.

Investigadores han identificado el umbral más bajo a partir del cual se empieza a acumular en el cerebro de forma patológica la beta amiloide, una de las proteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados del estudio, liderado por los doctores José Luis Molinuevo y Juan Domingo Gispert, han sido publicados en la revista Alzheimer’s Research and Therapy y han sido posibles gracias a los datos provenientes del Estudio Alfa, impulsado por ‘la Caixa’.

Se trata de una nueva técnica para tratar a los fetos de ratón que sufren una enfermedad pulmonar congénita causada por una mutación en el gen Sftpc

“La enfermedad pulmonar estudiada no tiene un nombre oficial pero está originada por la mutación SFTPC I73T en el gen de la proteína surfactante C. Esta mutación concreta también se encuentra en pacientes humanos”, declara a Sinc el colíder del estudio Edward Morrisey, director científico del Instituto de Medicina Regenerativa de Pensilvania (EE UU).